UDK  616-099-083.98                         

          615.214.099  

ISSN 2466-2992 (Online) (2022) br. 2, p. 25-34

COBISS.SR-ID 110183945

INTOKSIKACIJA LEKOVIMA – MOGUĆNOSTI I IZAZOVI U RADU LEKARA HITNE POMOĆI

Maja Plamenac

Dom zdravlja Pančevo, Služba hitne medicinske pomoći

Sažetak:

Benzodiazepini, kao jedna od najčešće (zlo)upotrebljavanih grupa lekova, imaju široku pri­menu u  medicini i psihijtariji, a u kliničkoj praksi se koriste još od 60-tih godina XX veka Farmakološki profil benzodiazepina uključuje sledeće efekte: sedacija, anksioliza, hipnotičko, miorelaksantno i anti­konvulzivno dejstvo na somatske i psihičke korelate anksioznosti.

Opšte je poznata činjenica da benzodiazepini spadaju u relativno bezbednu i dobro podnošljivu grupu lekova, kod kojih postoji povećan rizik od zloupotrebe. Benzodiazepini, sami ili u kombinaciji, čine 60% svih medikamentoznih trovanja, od čega su 72,9% od ukupnih benzodiazepinskih trovanja izazvani diazepamom, a 13,3% midazolamom. U razvijenim zemljama sveta benzodiazepini predstavljaju uzrok 30- 40% svih uzroka trovanja, dok je u zemljama u razvoju taj procenat mnogo veći. Ovi lekovi ni u visokim dozama ne deprimiraju respiratorni centar, ali u kombinaciji sa drugim depresorima, naročito alkoholom mogu izazvati respiratorni arest.

U radu prikazujemo dva autentična slučaja namernog trovanja benzodiazepinima. Postoji velika potreba za podizanjem stručnih kompetencija lekara hitne pomoći na terenu, ali i lekara koji rade na odeljenjima urgenntog prijema, kako bi pravovremeno uspeli da prepoznaju i adekvatno zbrinu ovakve pacijente. Ni svetska a ni domaća statistika koja istražuje učestalost trovanja, a naročito trovanja benzo­diazepinskim preparatima, nam ne idu na ruku, što samo naglašava potrebu da svoje znanje i iskustvo lekar mora držati na veoma visokom nivou.

Ključne reči: intoksikacija lekovima, benzodiazepini

UVOD

Benzodiazepini predstavljaju jednu od najviše propisivanih grupa lekova, a u kliničkoj praksi se koriste još od 60-tih godina XX veka. Upo­trebljavaju se u terapiji anksioznosti, agitacije, insomnije, konvulzija, sindroma obustave, kao i za izazivanje proceduralne sedacije. Danas ih na svetskom tržištu ima oko pedeset [1] Pripa­daju podgrupi anksiolitika i hipnotika. Delova­njem benzodiazepina u limbičkom sistemu ostvaruje se anksiolitički efekat, u kičmenoj moždini nastaje miorelaksacija, u moždanom stablu dolazi do antikonvulzivnog efekta.

Opšte je poznata činjenica da benzodiazepini spadaju u relativno bezbednu i dobro podnoš­ljivu grupu lekova, kod kojih postoji povećan ri­zik od zloupotrebe. Prilikom dugotrajne pri­mene benzodiazepina dolazi do postepenog razvoja zavisnosti i tolerancije. Tolerancija na antikonvulzivno, sedativno i hipnotičko delo­vanje benzodiazepina se relativno brzo javlja, dok se na amnestičke i anksiolitičke efekte, naj­vjerovatnije i ne pojavljuje. Nemogućnost sma­njenja doze usled hronične primene benzo­diazepina pripisuje se razvoju fizičke zavisno­sti, a ne razvoju tolerancije, što je značajno u kli­ničkoj praksi kako bi se izbegla pojava sin­droma obustave [2]. Važni predstavnici ove grupe lekova su: alprazolam, bromazepam, klo­nazepam, diazepam, lorazepam, hlor­diazepoksid.

Benzodiazepini, sami ili u kombinaciji, čine 60% svih medikamentoznih trovanja, od čega su 72,9% od ukupnih benzodiazepinskih trovanja izazvani diazepamom, a 13,3% midazolamom. Oni ni u visokim dozama ne deprimiraju respi­ratorni centar, ali u kombinaciji sa drugim depresorima, naročito alkoholom mogu izaz­vati respiratorni arest. Benzodiazepini ultrakratkog dejstva, kao midazolam, brzo raz­vijaju komu, dok midazolam i diazepam i u te­rapijskim dozama mogu izazvati respiratorni arest ako se daju brzo intravenski [3].

Prema statističkim podacima, od svih akutnih trovanja hemijskim materijama, najčešće je tro­vanje lekovima, između 60% i 80%. Po učestalo­sti i kliničkom značaju, pažnju treba obratiti na trovanje sledećim grupama lekova:

1. trovanja psihofarmacima (najbrojnija i ko­riste se u lečenju mentalnih poremećaja i oboljenja, posebno teških psihoza.

2. kardiovaskularnim lekovima,

3. trovanje nenarkotičkim analgeticima [5].

Prema mnogim, ranije sprovedenim, studijama, unos visokih doza benzodiazepina jedan je od najčešćih uzroka trovanja prilikom pokušaja suicida. U razvijenim zemljama sveta benzo­diazepini predstavljaju uzrok 30 - 40% svih uzroka trovanja, dok je u zemljama u razvoju taj procenat mnogo veći (Pakistan, 80%). U najve­ćem broju slučajeva, klinička slika trovanja benzodiazepinima manifestuje se u vidu blage do umerene sedacije, koja nastaje kao rezultat depresije centralnog nervnog sistema (CNS). U praksi se veoma retko javlja duboka koma, pra­ćena cirkulatornom ili respiratornom depresi­jom, dok sama aspiracija može biti uzrok smrti usled predoziranja benzodiazepinima. Takođe, zabeleženo je da egzogeni unos visokih doza benzodiazepina, veoma retko izazove smrt. U kliničkoj praksi postoji velika zabrinutost zbog potencijalnog razvoja neželjenih efekata, kao re­zultat aditivnog delovanja benzodiazepina sa alkoholom ili nekim drugim depresorima CNS-a. Evidentan je podatak da su osobe starije ži­votne dobi pod povećanim rizikom, jer se kod njih javlja smanjenje metabolizma i povećana osetljivost, dok farmakokinetske studije uka­zuju na postojanje značajne razlike u distribuciji i eliminaciji nekih do sada ispitivanih jedinjenja [3].

Mehanizam delovanja benzodiazepina: Benzo­diazepini se vežu za receptore u mozgu, odno­sno za subjedinicu GABA (gama aminobuterna kiselina)-A receptorskog kompleksa. GABA je neurotransmiter koji inhibiše ili snižava aktiv­nost neurona u mozgu. Benzodiazepini otva­raju hlorne kanale (kao što to radi GABA) i omogućuje ulazak hloridnih jona u neuron čime unutrašnje naelektrisanje postaje negativno, će­lija se ne ekscitira, što inhibiše aktivnost neu­rona. Krajnji klinički efekat benzodiazepina je povećana aktivnost GABA u različitim delo­vima centralnog nervnog sistema, i inhibicija drugih neurotransmiterskih sistema.

KLINIČKA SLIKA TROVANJA

BENZODIAZEPINIMA:

Kliničkom slikom dominiraju znaci sedacije, od somnolencije, sopora pa do kome - dizartrija, ataksija, hipotonija, hiporefleksia, nistagmus, midrijaza, hipoventilacija.

Među kardiocirkulatornim poremećajima naj­češći znak je tahikardija. U EKG-u se mogu za­paziti različite smetnje u provođenju, najčešće AV blok I stepena, smetnje u intraventrikular­nom sprovođenju, blok leve grane.

Od metaboličkih smetnji najčešća je hipo­kaliemija. Zapaža se i hiperosmolarna koma bez ketoacidoze.

Benzodiazepini čak i u većim dozama nemaju sedativni efekat na respiratorni centar, dok u kombinaciji s drugim lekovima i/ili alkoholom mogu da izazovu depresiju centra za disanje u produženoj mozdini. Antiholineregicki efekat benzodiazepina odlikuje se tahikardijom, midrijazom i suvoćom usta.

Efekti pojedinih lekova su veoma slični, što omogućava njihovo grupisanje u sindrome (toksindrome), karakteristične za određene grupe agenasa.

Sedativno - hipnotički sindrom: poremećaj svesti od somnolencije do kome, konfuzija, eventualno delirijum i halucinacije, otežan go­vor, ataksija, diplopije, nistagmus. Moguća je depresija respiratornog centra i prestanak disa­nja. Najčešći uzročnici ovog sindroma su benzodiazepini, koji, za razliku od barbiturata, retko dovode do respiratone insuficijencije.

Antiholinergički sindrom: zažarena koža lica, povišena temperatura, suva koža, tahikardija, midrijaza, psihotične reakcije, halucinacije, re­tencije urina, pareza creva, nevoljni pokreti (mioklonus, horeoatetoza), konvulzije, koma. Uzročnici: lekovi iz grupe antiholinergika, brojni psihoaktivni lekovi (antiparkinsonici, ciklični antidepresivi, neuroleptici), anti­histaminici, antiemetici, spazmolitici.

Holinergički sindrom: hipersalivacija, lakrima­cija, mioza, bradikardija ili tahikardija, bronhi­jalna hipersekrecija i spazam, povraća­nje, pro­liv, mišićna slabost i fascikulacije, kon- fuznost, agitiranost, konvulzije, koma. Prouzro­kuju ga pojedini neuroleptici (klozapin), lekovi koji se koriste u terapiji miastenije, glaukoma, Alchajmerove bolesti, Sjegrenovog sindroma i dr.

Simpatomimetski sindrom: midrijaza, tahi­kar­dija, hipertenzija, psihomotorni nemir, hiper­refleksija, hiperpireksija, tremor, logoroičnost, nesanica, halucinacije, konvulzije, ubrzana peristaltika creva, vlažna koža. Prouzrokuju ga lekovi kao što su adrenalin, salbutamol, teofilin, amfetamini, efedrin.

Opijatni sindrom: poremećaj svesti, ekstremno uske zenice, depresija disanja sa respiratornom insuficijencijom, ARDS. Terapija : mere za uspostavljanje adekvatne ventilacije, specifični antidot nalokson. Izbegavati predoziranje anti­dota i pojavu apstinencijalnog sindroma (agita­cija, povraćanje, hipertenzija, tahikardija, tre­mor). [4].

DIJAGNOZA INTOKSIKACIJE

U većini slučajeva dijagnoza pre­dozira­nja/trovanja se postavlja na osnovu anamnestič­kih i/ili heteroanamnestičkih podataka ili posrednih dokaza (ostaci ili ambalaža otrova nađenih uz otrovanog i slično). Dobra anam­neza je temelj potavljanja dijagnoze. Pri sumnji na trovanje, potrebno je što ranije znati odgo­vore na sledeća pitanja

• Ko je bolesnik

• Šta je uzrok predoziranja/trovanja

• Kada je došlo do predoziranja/trovanja

• Kako je unesen otrov (gutanje, udisanje…)

• Gde je došlo do predoziranja/trovanja (preko kože)

• Razlog predoziranja/trovanja

• Kakva je klinička slika

• Koje mere lečenja su preduzete (sam

pacijent, osobe koje se brinu o njemu ili neko od zdravstvenog osoblja)

• Prikupiti sve sumnjive supstance i

ambalažu [13]

Kod svih akutno intoksiciranih pacijenata i po­gotovu onih bez svesti potreban je kardio­pulmonalni monitoring vitalnih parametara i biohemijske analize. Obavezna je opservacija do 24h kod lakših slučajeva, dok je kod težih slučajeva neophodna hospitalizacija.

LEČENJE AKUTNE INTOKSIKACIJE I/ILI PREDOZIRANJA SUPSTANCOM

Prioriteti u lečenju predoziranih/intoksiciranih bolesnika, generalno, bez obzira na vrstu PAS su sledeći:

1. Uspostavljanje i/ili potpora vitalnih funkcija – omogućavanje adekvatne oksigenacije i cirku­lacije i drugi vidovi reanimacije

2. Smanjiti apsorpciju leka ako je moguće

3. Ubrzati eliminaciju leka

4. Dati specifičan antidot, ako je dostupan

Podrška vitalnih funkcija-reanimacija/disajni put/oksigenacija/cirkulacija

Podrška vitalnih funkcija podrazumeva ne­odložnu primenu hitnih terapijskih mera, po utvrđenom redosledu prioriteta (vidi tabelu). Ukoliko je srčana radnja očuvana, ali je izražen poremećaj svesti i/ili hemodinamska nestabil­nost, onda je dovoljno obezbediti disajni put i disanje. Nekada je neophodna i kiseonična pot­pora.

Reanimacija (ili resuscitacija) se sprovodi uko­liko je došlo do srčanog zastoja, po standardima kardiopulmonalne reanimacije (KPR), odnosno kardiopulmonalno-cerebralne reanimacije (KPCR). Ona može biti osnovna (Basic Life Support) i produžena (Advanced Life Support), kao i viša, koja se sprovodi u hospitalnim uslo­vima, kada je uspostavljena srčana radnja (i uglavnom se odnosi na protekciju moždane funkcije). Osnovna životna potpora ima za cilj usmeravanja krvotoka ka “vitalnom trouglu” (srce, pluća, mozak), odnosno uspostavljanje i održavanje dve osnovne životne funkcije: gasnu razmenu i cirkulaciju. Sprovodi se po tačno utvrđenom redosledu, na osnovu usvoje­nih i priznatih Standarda-smernica za KPR, koji se obnavljaju i dopunjuju svakih 5 godina.

Smanjenje apsorpcije supstance

Osnovni princip sprečavanja apsorpcije bilo koje toksične supstance, pa tako i psihoaktivnih supstanci, prema preporukama ERC (European Ressuscitation Council), se donekle razlikuju od prethodnih preporuka, a sastoje se u lavaži že­luca i primeni medicinskog uglja, klizme, laksa­tiva i emetika.

Rutinsko ispiranje želuca se NE preporučuje, jer može dovesti do niza poremećaja i komplikacija (aspiraciona pneumonija, perforacija jednjaka ili želuca, poremećaj tečnosti i elektrolita i aritmije). Osim toga, svrsishodnost ovog postupka je u direktnoj korelaciji sa vremenom zadržavanja te toksične supstance u želucu.. Vreme apsorpcije iz želuca za svaku supstancu je različito (tj. dužina zadržavanja u želucu pre nego što se apsorbuje), pa se mora poznavati to vreme (za svaku supstancu) i dobiti tačan poda­tak kada je došlo do ingestije te supstance, a pri­ličnio je teško dobiti takve (precizne) podatke.

Medicinski ugalj se može primeniti SAMO kod intaktnog ili obezbeđenog disajnog puta, u prvih sat vremena nakon trovanja, i to jedino ako su u pitanju toksične supstance koje on može vezati za sebe. Medicinski ugalj NE ve­zuje sledeće supstance: litijum, gvožđe, soli, ki­seline, organske rastvore, teške metale i tok­sične alkohole, kao što su etanol, etilen glikol (antifriz) ili metanol (tečnost za vetrobranska stakla), pa njegova primena nema efekta u slu­čaju trovanja ovim supstancama.

Primena klizme (polietilen glikol) može se  vršiti  SAMO ukoliko su unete toksične sup­stance sa dužim dejstvom ili lekovi koji oblažu sluzokožu creva, kada je prošlo više od 2 sata a kada je primena aktivnog uglja nedovoljno efi­kasna. Klizma može pomoći eliminaciju liti­juma, kalijuma, gvožđa ili paketića nelegalnih droga (unetih u digestivni trakt radi krijumča­renja). Kontraindikacije za primenu klizme su: opstrukcija creva, perforacija ileus i hemo­dinamska nestabilnost

Primena laksativa i emetika se pokazala ne­efikasnom.

Osnovni postupci koji se sprovode u cilju  spre­čavanja apsorpcije peroralno unetih psiho­aktivnih supstanci kao i doze primenjenih sred­stava su sledeći:

Plasiranje nazogastrične (ili duodenalne) i sonde radi lavaže želuca i/ili creva. Ispiranje že­luca je postupak, kako je napred navedeno, koji ima efekta samo u prvih sat vremena posle tro­vanja. Kontraindikovan je kod trovanja koro­zivnim supstancama zbog mogućnosti povrede jednjaka. Za lavažu creva kod odraslih osoba koristi se rastvor polietilen-glikola (Polyethilen-glycol), preko nazogastične sonde, u količini od 2L/h.

Medicinski ugalj se može se primeniti kao poje­dinačna („singl”, engl.) doza ili se ova doza po­navlja, u zavisnosti od toga koja je supstanca u pitanju i koliko je vremena prošlo od intoksika­cije. Inicijalna singl-doza se primenjuje unutar prvog sata od trovanja i iznosi 50-100 g za odra­sle i 25-50 g za decu. Ponovljene doze (50g/4h) pogodne su kod trovanja: fenobarbitonom, kar­bamazepinom, fenitoinom, digoksinom, kini­nom, teofilinom.

Ubrzavanje eliminacije supstance

Osnovni principi ubrzavanja eliminacije bilo koje toksične supstance, pa tako i psihoaktivnih supstanci, prema najnovijim preporukama ERC-a su alkalinizacija urina, forsiranje diu­reze, hemodijaliza i primena medicinskog uglja.

Osnovni postupci koji se sprovode u cilju ubrzavanja eliminacije psihoaktivnih supstanci koje su dovele do intoksikacije, bez obzira na put unošenja, kao i doze primenjenih sredstava su sledeći:

Uspostavljanje venskog puta — kanulacija peri­fernih ili centralnih vena. Bolji izbor su peri­ferne vene, uvek kada je to moguće, jer je po­trebno manje vremena za uspostavljanje ven­skog puta i rede su komplikacije. Potrebno je izabrati kanile sa što širim lumenom da bi se mogao infundovati dovoljno veliki volumen rastvora u kraćem vremenskom periodu.

Infuzioni rastvori se primenjuju odmah nakon uspostavljanja venskog puta. Iako postoje brojne dileme i kontroverze oko pitanja za koje infuzione rastvore se odlučiti u inicijalnoj reani­maciji, nesumnjivo je da su kristaloidni rastvori ipak bolja opcija.

Diuretici se nekada mogu, a nekada moraju, do­dati u cilju forsiranja diureze. Sama nadoknada tečnosti će imati efekat povećanja urinarnog autputa (diureze), ali nekada je to nedovoljno, pa je potrebno dodati i diuretike. Pošto diuretici imaju i efekat snižavanja krvnog pritiska, osnovni princip prilikom njihovog administri­ranja je: voditi računa o visini krvnog pritiska i primenjivati ih samo ako je arterijski krvni pri­tisak veći od 120 mmHg. Najbrži efekat posle IV primene ispoljavaju diuretici Henleove petlje (Furosemid), za 3-5 minuta, pa se zato najčešće i koriste.

Rastvori elektrolita se takođe nekada moraju primeniti u inicijalnoj reanimaciji intoksiciranih bolesnika. Prilikom primene diuretika neophodno je imati u vidu da se, istovremeno sa gubitkom tečnosti iz organizma, gube i elektroliti (kalijum, kalcijum, magnezijum, fosfor), pa je potrebno administrirati i elektro­lite (paralelno sa diureticima), da ne bi došlo do elektrolitnog disbalansa i sledstvenih teških posledica na vitalnim organima, pre svega na kardiovaskularnom sistemu. Pri tome, neophodno je obratiti pažnju na činjenicu da se rastvori elektrolita moraju administrirati u spo­rim infuzijama i uz laboratorijsku kontrolu nji­hovih vrednosti, da ne bi došlo do suprotnih, podjednako štetnih, efekata koje izazivaju elektroliti kada se nalaze u višku u organizmu.

Plasiranje urinarnog katetera je neophodno radi praćenja efekata terapije koja je primenjena radi forsiranja diureze. Na urinarni kateter se postavi graduisana kesa preko koje se, na jednostavan način, meri satna diureza. Nor­malne vrednosti satne diureze su 1ml/kg t.t./h, što kod odrasnih osoba iznosi oko 50-100 ml/h. Pod ”forsiranjem diureze” se obično podrazu­meva postizanje duplo većih vrednosti od nor­malne (100-200 ml/h), što je obično dovoljno za prezervaciju bubrežne funkcije kod preteće (prerenalne) akutne bubrežne insuficijencije kod bolesnika sa pretećim ili izraženim hipo­volemijskim šokom. Međutim, kada je u pitanju intoksikacija supstancama, onda se, po najnovi­jim preporukama ERC-a teži mnogo višim vrednostima satne diureze (600 ml/h).

Primena specifičnog antidota

Uporedo sa inicijalnom reanimacijom i stabili­zacijom vitalnih funkcija trebalo bi (što pre) pri­meniti specifični antidot za supstancu kojom je pacijent intoksiciran. Nažalost, ne postoji anti­dot za sve supstance, a i kada postoji, nije uvek dostupan. Za sada su dostupni antagonisti za opioide (nalokson) i za benzodiazepine (fluma­zenil).

Flumazenil

Flumazenil (Anexate) je specifičan antidot za benzodiazepine, tj. antagonist benzodiazepin­skih receptora. Pomoću njega se može izvršiti potpuna ili delimična reverzija centralnog seda­tivnog efekta benzodiazepina (depresija disa­nja, sopor, koma). Anagonistički efekat fluma­zenila je specifičan samo za benzodiazepine, tako da ga ne treba primenjivati za potrebe re­verzije efekata drugih grupa sedativa, a ni u slu­čaju da u anamnezi postoje podaci o epi napa­dima.

Kao i kod naloksona, treba obratiti pažnju na či­njenicu da je poluvreme eliminacije flumazenila kraće nego za benzodiazepine, pa postoji opa­snost od reverzije simptoma predoziranja, mada u blažoj formi (pospanost, depresija disa­nja). Ove bolesnike treba pažljivo opservirati nakon uspešne reverzije dejstva benzodiaze­pina. Naročito obazrivo treba postupati kod za­visnika od benzodiazepina zbog mogućnosti pojave toksičnih reakcija (aritmije, hipotenzija, apstinencijalni sindrom, epi napadi).

Jedna ampula flumazenila sadrži 0,5 mg/5ml. Pojedinačna doza, sa kojom se počinje reverzija je vrlo mala, 0,1- 0,2 mg (100-200µg) IV u toku 15 sec. Ukoliko se ne pojavi efekat posle 60 sec, može se dati još 0,1 mg. Obično se efekat postiže sa 0,3- 0,6mg. Doze od 0,1 mg se mogu oprezno ponavljati do ukupne doze od 1mg (dve ampule). Ukoliko nakon primene flumazenila nije došlo do postizanja željenog efekta (povratka svesti i uspostavljanja spontanog di­sanja) treba razmotriti mogućnost da je bolesnik predoziran nekim drugim lekom. [6]

Poluvreme eliminacije flumazenila (putem jetre) iznosi 1h, i mnogo je krace od poluvre­mena eliminacije benzodiazepina (20 do 40h) putem bubrega te često dolazi do resedacije.

PRIKAZI SLUČAJEVA TROVANJA

BENZODIAZEPINIMA

Trovanje: tbl. Bromazepam (slučaj No 1)

Heteroanamnesticki, prilikom poziva službe SHMP se dobija podatak da je osoba popio/la 20tbl. Bromazepama od 3mg (60mg ukupno), postoji sumnja na suicidalnu nameru.

Na terenu zatičemo somnolentnu  osobu koja otežano govori, reaguje na grube draži.

Cor: Srčana akcija ritmična, tonovi jasni, pato­loške šumove ne čujem.

Grudni koš: simetričan, respiratorno pokretan, bez deformiteta.

Pulmo: normalan disajni šum, bez propratnih šušnjeva.

Abdomen: u nivou grudnog koša, mekan, respi­ratorno pokretan, bezbolan na površnu i du­boku palpaciju. Jetra i slezina se ne palpiraju. Renalna sukusija negativna. Peristaltika čujna.

Ekstremiteti: bez otoka i deformiteta, bez izmene kolorita na ekstremitetima. Periferni pulsevi simetrično palpabilni na predilekcio­nim mestima

TT 36,1C.

TA=  140/90   mmHg

SpO2 94%

EKG:sinus, normogram sf 92/min, bez promena  u ST-T segmentu, bez poremećaja u sprovodlji­vosti i razdražljivosti.

Neurološki nalaz: somnolentan, reaguje na grube draži orijentacije i komunikacije, motorna dizartrija umerenog stepena, zenice lako midri­jatične, bez vidljivog nistagmusa, meningelani znaci negativni, na GE i DE bez fokalnih ispada, simetrično očuvane GMS ali sniženog tonusa, MTR sniženi, Babinski negativan, hod nemo­guć, GKS 11 (Okularni odgovor 3, Verbalni odgovor 4, Motorni odgovor 4)

Dg:Intoxicatio medicamentosa benzodiazepini

(Bromazepam)

Terapija:plasirana iv kanila 20G. Ordinirani Sol. NaCl 0,9%  500 ml, amp Bedoxin No I iv, amp.  Ascorbit No I, iv, O2 3L/min preko nazalne ka­nile. Prošlo je više od 1h, te nije rađena lavaža želuca.

Nakon toga, pacijent je transportovan do Pri­jemnog odeljenja Opšte bolnice Pančevo, oda­kle je, nakon pregleda interniste upućen na ode­ljenje toksikologije VMA.

NAPOMENA: Uobičajena doza je od 3 mg do 18mg bromazepama dnevno, podeljeno u neko­liko doza. U izuzetnim slučajevima, u bol­ničkim uslovima, maksimalna dnevna doza bromazepama može iznositi 60 mg, podeljeno u nekoliko doza.

Trovanje: tbl. Bensedin (Diazepam) (slučaj No 2)

Lekar na prijemu poziva dobija podatak da je osoba pokušala suicid lekovima.

Na terenu nalazimo osobu koja leži u krevetu, svesna, orijentisana, rekonstruiše događaj, do­bija se podatak da je popila 13 tbl. Bensedina (Diazepama) od 5mg (ukupna doza 65mg).

Pored osobe na terenu su nađene 2 table Bense­dina od 5mg. Jedna prazna tabla od 5mg i u  drugoj nedostaju tri tbl.Bensedina od 5mg. Osoba tvrdi da je sve to progutala sa namerom da izvrši samoubistvo.

Cor: Srcana akcija ritmična, tonovi jasni, pato­loške šumove ne čujem.

Grudni koš: simetričan, respiratorno pokretan, bez deformiteta.

Pulmo: normalan disajni šum,bez propratnih šušnjeva.

Abdomen: u nivou grudnog koša, mekan, respi­ratorno pokretan, bezbolan na površnu i du­boku palpaciju. Jetra i slezina se ne palpiraju. Renalna sukusija negativna. Peristaltika čujna.

Ekstremiteti: bez otoka i deformiteta, bez izmene kolorita na ekstremitetima. Periferni pulsevi simetrično palpabilni na predi­lekcionim mestima.

TA=  120/90 mmHg

SpO2 99%

EKG:sinus, normogram sf 75/min, bez promena  u ST-T segmentu, bez poremećaja u sprovodlji­vosti i razdražljivosti.

Neurološki nalaz: adekvatnog stanja svesti, ori­jentacije i komunikacije. Nalaz na KN uredan. Zenice jednake (izokoricne), kružne, bez jasne midrijaze, bez diplopija, bez nistagmusa. Me­ningelani znaci negativni. na GE i DE bez neuroloskih ispada i znakova lateralizacije. Si­metrično očuvane GMS, MTR lako sniženi, Ba­binski negativan, hod adekvatan samostalno, Romberg negativan, cerebelarne probe uredno izvodi. GKS 15.

Dg:Intoxicatio medicamentosa benzodiazepini (Dia­zepam)

Terapija:plasirana iv kanila 20G. Ordinirani Sol Glucosae a 10%, 500ml iv, amp Bedoxin No I iv, amp.  Ascorbit No I, iv. Prošlo je više od 1h, te nije rađena lavaža želuca.

Nakon toga, pacijent je transportovan do Pri­jemnog odeljenja Opšte bolnice Pančevo, gde je opserviran radi daljeg lečenja.

NAPOMENA: Uobičajena doza za odrasle: po­četna  5 - 10 mg, dnevna  5-20 mg, Najveća po­jedinačna - 20 mg, maksimalna dnevna doza 60 mg.

S obzirom na to da su u oba slučaja na terenu pacijenti svesni i prema kliničkoj slici i anam­nestičkim podacima je jasno da se radilo o (na­mernoj) intoksikaciji benzodiazepinima, u kon­kretnim slučajevima je primenjena terapija za nadokadu elektolita tj. ubrzanje eliminacije leka iz organizma. Iz tih razloga nisu primenjivane druge mere za lečenje akutne intoksikacije. Oba pacijenta su na osnovu fizikalnog pregleda pro­cenjeni kao kardiopulmonalno kompenzovani pacijenti čije zdravstveno stanje nije zahtevalo dodatni kardiopulmonalni monitoring i oksige­noterapiju. Nije primenjivan antidot jer su u svesnom stanju  i količina unetih lekova, (bez konzumiranja alkohola i drugih lekova) nije prouzrokovala poremecaj stanja svesti so­por/koma, niti depresiju centra za disanje. Ta­kođe, treba reći i to da službe Hitne medicinske pomoći ne raspolažu pomenutim antidotom – Flumazenilom.

Maksimalna dozvoljena dnevna doza (MDD) benzodiazepina je, kako je navedeno - 60mg/24h. Maksimalna koncentracija u plazmi dostiže se između 1-3h od ingestije. U visokom procentu vezuje se za proteine plazme(85-99%), dok volumen distribucije zavisi od liposolubil­nosti.

Kod drugog prikazanog pacijenta, uneta doza je premašila MDD (65mg), te je u vremenskom intervalu od nekoliko sati od ingestije dovela je do blagih simptoma intoksikacije benzodiaze­pinima u smislu konfuznosti, ataksičnog hoda (hod na sirokoj osnovi), dizartrije (ote­žan/nerazgovetan govor) i simptomi su korigo­vani izotoničnim kristaloidnim rastvorima (0,9%NaCl a 500ml iv u infuziji).

Inače, treba napomenuti i to da  toksična doza za odrasle iznosi 7-127mg/kg, a za decu 10mg/kg. Smrtna doza za odrasle iznosi 10-210mg/kg, dok je za decu 15mg/kg. Koncentra­cije u plazmi veće od 1000mg/kg su znak teškog akutnog trovanja benzodiazepinima. Dostup­nost ovakve dijagnostike rezervisana je samo za pacijente koji se leče u tercijarnim ustanovama (Klinika za toksikologiju VMA), dok se lekari na terenu i u bolnicama sekundarnog nivoa orga­nizacije, više oslanjaju na kliničku sliku i odgo­vor na primenjenu terapiju, a u skladu sa postavljenom dijagnozom medikamentozne intoksikacije. I na kraju, iako smo naveli maksi­malnu dozvoljenu dnevnu dozu, toksične i smrtne doze benzodiazepina, treba podsetiti na činjenicu da su smrtni ishodi nakon trovanja benzodiazepinima – retki.

U oba prikazana slučaja, ipak, postojala je suici­dalna namera, te je svakako bilo neophodno učiniti i psihijatrijsku eksploraciju.

DISKUSIJA

Lekari urgentne medicine često se susreću sa dijagnostičkom zagonetkom kod akutno otro­vanih pacijenata. Brojne su hemijske materije koje unete u organizam različitim putevima, mogu izazvati njegova manja ili veća oštećenja, a neka od njih, ako se blagovremeno ne pre­duzmu mere lečenja, mogu dovesti i do smrti. Prema podacima Svetske zdravstvene organi­zacije broj otrova koji okružuje savremenog čo­veka je u stalnom porastu, a sa tim u vezi je i porast broja trovanja, koji iznosi oko 4% svih oboljevanja. Očigledno da porast trovanja ide uporedo sa razvojem civilizacije. Smrtnost od akutnih trovanja je početkom devedesetih go­dina prošlog veka, bila na trećem mestu, iza kardiovaskularnih i malignih bolesti a danas je prema istim podacima, već na drugom mestu. Akutna trovanja lekovima predstavljaju naj­češća trovanja u većini zemalja u svetu. Epide­miološki podaci za Beograd za period 1995-1998. godine pokazuju da su najčešći uzročnici akutnih trovanja hemijskim materijama upravo medikamenti. Među lekovima najviše su zastupljeni benzodiazepinski preparati sa oko 50% (sami ili u kombinaciji sa drugim hemij­skim materijama), pri čemu je dejstvo benzodia­zepina bilo dominantno.

Podaci za Švajcarsku govore da su benzodiaze­pini već godinama najčešći uzročnici samo­trovanja.  Prema  podacima  Američke asocija­cije centara za kontrolu trovanja, preko polo­vine ukupnih akutnih trovanja sedativno- hip­notičkim lekovima i antipsihoticima pred­stavljaju trovanja benzodiazepinima. Život čo­veka se ne može zamisliti bez svakodnevne upotrebe hemijskih materija. Hemijske materije u obliku lekova nam održavaju i vraćaju zdravlje, ali poznato je da su lekovi melemi samo u određenim dozama, a iznad tih doza mogu biti vrlo opasni otrovi. Zbrinjavanje akut­nih trovanja započinje pri prvom susretu sa le­karem na licu mesta i u zdravstvenoj ustanovi gde postoji mogućnost duže opservacije i leče­nja stanja akutnog trovanja. Lečenje trovanja, osim primene specifičnih mera lečenja koje su usmerene na sam otrov (povraćanje, lavaža, aktivni ugalj, antidoti...) podrazumeva i simptomatsku terapiju koja se zasniva na pra­ćenju toka i lečenje simptoma bolesti uz pri­menu adekvatne terapije. [12]

U opisanim slučajevima, olakšavajuća okolnost je bila ta što su pacijenti bili u svesnom stanju, i mogli su da daju anamnestičke podatke, a ta­kođe je postojala mogućnost dobijanja i hetero­anamnestičkih podataka od ukućana. S druge strane, nedostatak dijagnostičkih i većih terapijskih mogućnosti na terenu, opravdano dovodi lekara hitne pomoći u nezavidan polo­žaj, da mora, u slučajevima kad je pacijent bez svesti, da diferencijalno dijagnostički razmišlja o mnogobrojnim mogućim uzrocima zatečenog (besvesnog) stanja. Pored intoksikacije leko­vima, u obzir mogu doći intoksikacija alkoho­lom, pesticidima, herbicidima, opijatima, moždani udar, spontane i traumatske intra­kranijalne hemoragije, hipoglikemijska/ hiper­glikemijska koma, hipovolemijski šok, kardio­geni šok, tireotoksicna oluja, septicki šok, spi­nalni šok, poremećaji srčanog ritma  na nivou srcanih komora (VT/VF), status epilepticus, commotio cerebri, konverzivne reakcije itd…

Obrađujući statističke podatke o broju pacije­nata koji su pokušali trovanje lekovima, došli smo do zaključka da se žene češće odlučuju na ovakav korak od muškaraca, te da je broj ovakvih pacijenata na terenu koji obuhvata SHMP Pančevo u proseku 4-5 intoksikacija ne­deljno, odnosno 16-20 mesečno, i to najčešće upravo benzodiazepinima.

U interesu adekvatnog i pravovremenog zbrinjavanja intoksikacija benzodiazepinima u prehospitalnim uslovima tj. na terenu i ambu­lanti službe hitne medicinske pomoći, svakoj urgentnoj ekipi bi, pored ostalih neophodnih le­kova i sanitetskog materijala, trebalo obezbedti i neophodne antidote, konkretno Naloxone i Anexat (Flumazenil), s obzirom na učestalost pacijenata koji zaslužuju primenu ovakvih le­kova. To bi umnogome podiglo efikasnost rada na terenu, podiglo samopouzdanje i ohrabrilo medicinske ekipe u ovakvim teškim situaci­jama.

LITERATURA

1. Kang M, Galuska MA, Ghassemzadeh S. Benzo­diazepine Toxicity. 2022 Jun 27. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 29489152.  Datum pristupa: 17.02.2023

2. Vinkers C. H, Olivier B. Mechanisms Underlying Tole­rance after Long-Term Benzodiazepine Use: A Future for SubtypeSelective GABA(A) Receptor

3. Milanov Z. Respiratorni arest kod intravensko - peroralnog samotrovanja depresorima CNS-a, ABC

časopis urgentne medicine, vol. XV, godina 2015, broj 2, 30-33

4. Šoškić, Miomir & Jović-Stošić, Jasmina & Režić, Tomislav & Perković-Vukčević, Nataša & Đorđević, Snežana. (2020). Osnovne karakteristike trovanja ben­zodiazepinima - Analiza hospitalno liječenih bolesnika. 12. 67-072.

5. Joksović D: Akutna trovanja lekovima u  Vučovic D et al: Urgentna medicina, Obeležja, Beograd,2002, 1185-89

6. Kalezić N i sar Hitna stanja kod bolesnika zavisnih od alkohola i/ili psihoaktivnih stpstanci u Kalezić N:(ed):Inicijalni tretman urgentnih stanja u medi­cini,Medicinski fakultete Univerziteta u Beogradu, II izmenjeno i dopunjeno izdanje 2016. 913-36

7. Jović-Stošić J., Vučinić S. Opšti principi urgentnog zbrinjavanja akutnih trovanja, u Čovičković Šternić N. et al,  Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za pre­hospitalno zbrinjavanje hitnih stanja, Agencija Format, Beograd, 2013; 121-22

8. Bounds CG, Nelson VL. Benzodiazepines. 2022 Nov 21. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 29261973.

9. Nedić A., Živanović O. (Uredn.) Psihijatrija za studente medicine. Treće preštampano izdanje. Novi Sad: Medicinski fakultet, 2014.

10. Rang., M.M. Dale., J.M. Ritter., R. J. Flower., G. Hender­son. Rang and Dale’s pharmacology. Seventh ediotion. Elsevier Churcil Livingstone. 2012.

11. Guyton CA., Hall JE. Medicinska fiziologija, jedanaesto izdanje, Beograd, Savremena Administracija 2008

12. Irena Ignjatović et al, Akutna  trovanja  – učestalost,   etioligija, tok i ishod lečenja pacijenata   u  službi  urgentne  medicine  Opšte  bolnice  u  Leskovcu, ABC časopis urgentne  medicine, vol. XIII, godina 2013, broj 2-3, p. 7-25

13. Bošan-Kilibarda I, Majhen-Uljević R: Smjernice za rad izvanbolničke hitne medicinske službe, Ministarstvo zdravlja RH, Hrvatski zavod za hitnu medicinu, 2012, 108-16

14. Joksović D:Akutna trovanja lekovima,Rivel Co,Beo­grad,1999.

15. Varagić V.M.:Farmakologija,Beograd,2007.

Korespondencija

Maja PLAMENAC

Dom zdravlja Pančevo

Služba Hitne medicinske pomoći

E-mail:  maja.plamenac@gmail.com

Sadašnje izdanje - rad 3.

Svi radovi >